Cette série met en scène Daria Morgendorffer, une lycéenne à l'humour sarcastique, dont la vie est vouée à la marginalisation.

Sa mère, Helen, est une avocate carriériste qui consacre plus de temps à ses affaires en cours qu'à ses enfants. Elle est le type de mère qui pense être parfaite.

Son père, Jake, traumatisé par une enfance rude, a les nerfs fragiles et manque d'adaptation au monde qui l'entoure, bien qu'il fasse des efforts pour devenir un père exemplaire et dévoué.

Sa sœur, Quinn, est une cadette superficielle qui passe son temps dans le club de mode et les revues pour midinettes.

Daria trouve du réconfort auprès de sa meilleure amie Jane avec qui elle partage une vision du monde très proche. Jane est la fille d'un couple de hippies rescapé des années 70.